Екстракт епімедіуму (Horny Goat Weed) - Ікаріїн стає новою надією в боротьбі з уротеліальним раком

Уротеліальна карцинома є одним із найпоширеніших видів раку сечовивідних шляхів, причому рецидив пухлини та метастази є основними прогностичними факторами. За оцінками, у 2023 році в Сполучених Штатах буде діагностовано 168 560 випадків раку сечового міхура з приблизно 32 590 смертельними випадками; приблизно 50% цих випадків є уротеліальною карциномою. Незважаючи на наявність нових варіантів лікування, таких як хіміотерапія на основі платини та імунотерапія на основі антитіл PD1, більше половини пацієнтів з уротеліальною карциномою все ще не реагують на ці методи лікування. Тому існує нагальна потреба в дослідженні нових терапевтичних засобів для покращення прогнозу пацієнтів з уротеліальною карциномою.

Ікаріїн(ICA), основний діючий інгредієнт Epimedium, є тонізуючим, афродизіаком і протиревматичним засобом традиційної китайської медицини. Після потрапляння всередину ICA метаболізується до ікартину (ICT), який потім починає діяти. ICA має численні біологічні дії, включаючи регулювання адаптивного імунітету, антиоксидантні властивості та інгібування прогресування пухлини. У 2022 році капсули Ікаритин з ICT як основний інгредієнт були схвалені Китайським національним управлінням медичної продукції (NMPA) для лікування першої лінії неоперабельної гепатоцелюлярної карциноми на пізніх стадіях. Крім того, він продемонстрував значну ефективність у подовженні загального виживання пацієнтів із розвиненою гепатоцелюлярною карциномою. ІКТ не тільки безпосередньо вбиває пухлини шляхом індукування апоптозу та аутофагії, але також регулює імунне мікрооточення пухлини та сприяє протипухлинній імунній відповіді. Однак конкретний механізм, за допомогою якого ІКТ регулює ТМЕ, особливо при уротеліальній карциномі, до кінця не вивчений.

Нещодавно дослідники з відділення урології лікарні Хуашань Університету Фудань опублікували статтю під назвою «Ікаритин гальмує прогресування уротеліального раку шляхом пригнічення інфільтрації нейтрофілів, опосередкованої PADI2, і формування позаклітинної пастки нейтрофілів» у журналі Acta Pharm Sin B. Дослідження показало, що щоікаріїнзначно зменшує поширення та прогресування пухлини, одночасно пригнічуючи інфільтрацію нейтрофілів та синтез NET, що вказує на те, що ICT може бути новим інгібітором NET та новим методом лікування уротеліальної карциноми.

Рецидив пухлини та метастази є основними причинами смерті при уротеліальній карциномі. У мікрооточенні пухлини негативні регуляторні молекули та численні підтипи імунних клітин пригнічують протипухлинний імунітет. Запальне мікрооточення, пов’язане з нейтрофілами та позаклітинними пастками нейтрофілів (NET), сприяє метастазуванню пухлини. Однак на даний момент немає препаратів, які б спеціально пригнічували нейтрофіли та NET.

У цьому дослідженні дослідники вперше продемонстрували цеікаріїн, препарат першої лінії для прогресуючої та невиліковної гепатоцелюлярної карциноми, може зменшити NETs, ​​спричинені суїцидальним NETosis, і запобігти інфільтрації нейтрофілів у мікрооточенні пухлини. Механічно ICT зв’язується та пригнічує експресію PADI2 у нейтрофілах, тим самим пригнічуючи опосередковане PADI2 цитрулінування гістонів. Крім того, ICT пригнічує генерацію ROS, пригнічує сигнальний шлях MAPK і пригнічує NET-індуковане метастазування пухлини.

У той же час ICT пригнічує опосередковану пухлиною цитрулінізацію гістону PADI2, тим самим пригнічуючи транскрипцію генів рекрутингу нейтрофілів, таких як GM-CSF та IL-6. У свою чергу, знижена регуляція експресії IL-6 формує регуляторну петлю зворотного зв’язку через вісь JAK2/STAT3/IL-6. Завдяки ретроспективному вивченню клінічних зразків дослідники виявили кореляцію між нейтрофілами, NET, прогнозом UCa та імунною втечею. ІКТ у поєднанні з інгібіторами імунних контрольних точок може мати синергічний ефект.

Підсумовуючи, це дослідження показало, щоікаріїнзначно зменшили поширення та прогресування пухлини, пригнічуючи нейтрофільну інфільтрацію та синтез NET, а нейтрофіли та NET відігравали інгібіторну роль у пухлинному імунному мікрооточенні пацієнтів з уротеліальною карциномою. Крім того, ІКТ у поєднанні з імунотерапією проти PD1 має синергетичний ефект, що свідчить про потенційну стратегію лікування пацієнтів з уротеліальною карциномою