Epimedium (Horny Goat Weed)-extrakt - Icariin blir nytt hopp i kampen mot urothelial cancer

Uroteliala karcinom är en av de vanligaste urincancersjukdomarna, med tumörrecidiv och metastaser som viktiga prognostiska faktorer. År 2023 kommer uppskattningsvis 168 560 fall av urincancer att diagnostiseras i USA, med cirka 32 590 dödsfall; cirka 50 % av dessa fall är urotelialt karcinom. Trots tillgången på nya behandlingsalternativ, såsom platinabaserad kemoterapi och PD1-antikroppsbaserad immunterapi, svarar fortfarande inte mer än hälften av patienterna med urotelial karcinom på dessa behandlingar. Därför finns det ett akut behov av att undersöka nya terapeutiska medel för att förbättra prognosen för patienter med uroteliala karcinom.

Icariin(ICA), den huvudsakliga aktiva ingrediensen i Epimedium, är en tonic, afrodisiakum och antireumatisk traditionell kinesisk medicin. Efter intag metaboliseras ICA till icartin (ICT), som sedan utövar sina effekter. ICA har flera biologiska aktiviteter, inklusive reglering av adaptiv immunitet, antioxidantegenskaper och inhibering av tumörprogression. År 2022 godkändes Icaritin-kapslar med IKT som huvudingrediens av China National Medical Products Administration (NMPA) för den första linjens behandling av avancerad inoperabel hepatocellulär karcinom. Dessutom visade det signifikant effekt för att förlänga den totala överlevnaden för patienter med avancerat hepatocellulärt karcinom. IKT dödar inte bara direkt tumörer genom att inducera apoptos och autofagi, utan reglerar också tumörens immunmikromiljö och främjar antitumörimmunsvaret. Den specifika mekanismen genom vilken IKT reglerar TME, särskilt vid urotelial karcinom, är dock inte helt klarlagd.

Nyligen publicerade forskare från Institutionen för urologi, Huashan Hospital, Fudan University en artikel med titeln "Icaritin inhibits the progress of urotelial cancer by suppressing PADI2-mediated neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trapformation" i tidskriften Acta Pharm Sin B. Studien avslöjade atticariinsignifikant reducerad tumörspridning och progression samtidigt som neutrofilinfiltration och NET-syntes hämmas, vilket indikerar att ICT kan vara en ny NETs-hämmare och en ny behandling för urotelialt karcinom.

Tumörrecidiv och metastaser är de främsta dödsorsakerna vid urotelial karcinom. I tumörmikromiljön undertrycker negativa regulatoriska molekyler och multipla immuncellsubtyper antitumörimmunitet. Den inflammatoriska mikromiljön, associerad med neutrofiler och neutrofila extracellulära fällor (NET), främjar tumörmetastaser. Men det finns för närvarande inga läkemedel som specifikt hämmar neutrofiler och NET.

I den här studien visade forskarna för första gången deticariin, en förstahandsbehandling för avancerat och obotligt hepatocellulärt karcinom, kan minska NET orsakade av suicidal NETosis och förhindra neutrofilinfiltration i tumörens mikromiljö. Mekanistiskt binder ICT till och hämmar uttrycket av PADI2 i neutrofiler och hämmar därigenom PADI2-medierad histoncitrullinering. Dessutom hämmar ICT ROS-generering, hämmar MAPK-signalvägen och undertrycker NET-inducerad tumörmetastas.

Samtidigt hämmar IKT tumör PADI2-medierad histoncitrullinering, och hämmar därigenom transkriptionen av neutrofila rekryteringsgener som GM-CSF och IL-6. I sin tur bildar nedreglering av IL-6-uttryck en regulatorisk återkopplingsslinga genom JAK2/STAT3/IL-6-axeln. Genom en retrospektiv studie av kliniska prover fann forskarna en korrelation mellan neutrofiler, NET, UCa-prognos och immunflykt. IKT i kombination med immuncheckpoint-hämmare kan ha en synergistisk effekt.

Sammanfattningsvis fann denna studie deticariinsignifikant reducerad tumörspridning och progression samtidigt som neutrofilinfiltration och NET-syntes hämmades, och neutrofiler och NET spelade en hämmande roll i tumörimmunmikromiljön hos patienter med urotelialt karcinom. Dessutom har IKT kombinerat med anti-PD1 immunterapi en synergistisk effekt, vilket tyder på en potentiell behandlingsstrategi för patienter med urotelial karcinom