Epimedium (Horny Goat Weed) Extract - Icariin postane novo upanje v boju proti urotelijskemu raku

Urotelijski karcinom je eden najpogostejših rakov sečil, pri čemer sta ponovitev tumorja in metastaze glavni prognostični dejavnik. Leta 2023 bo po ocenah v Združenih državah diagnosticiranih 168.560 primerov raka sečil s približno 32.590 smrtnimi primeri; približno 50 % teh primerov je urotelijski karcinom. Kljub razpoložljivosti novih možnosti zdravljenja, kot sta kemoterapija na osnovi platine in imunoterapija na osnovi protiteles PD1, se več kot polovica bolnikov z urotelijskim karcinomom še vedno ne odzove na ta zdravljenja. Zato je nujno treba raziskati nova terapevtska sredstva za izboljšanje prognoze bolnikov z urotelijskim karcinomom.

icariin(ICA), glavna aktivna sestavina Epimediuma, je tonik, afrodiziak in antirevmatična tradicionalna kitajska medicina. Po zaužitju se ICA presnovi v ikartin (ICT), ki nato začne delovati. ICA ima več bioloških aktivnosti, vključno z uravnavanjem adaptivne imunosti, ima antioksidativne lastnosti in zavira napredovanje tumorja. Leta 2022 je Kitajska nacionalna uprava za medicinske izdelke (NMPA) odobrila kapsule Icaritina z ICT kot glavno sestavino za zdravljenje prve izbire napredovalega neoperabilnega hepatocelularnega karcinoma. Poleg tega je pokazal pomembno učinkovitost pri podaljšanju celotnega preživetja bolnikov z napredovalim hepatocelularnim karcinomom. IKT ne le neposredno ubija tumorje z indukcijo apoptoze in avtofagije, ampak tudi uravnava tumorsko imunsko mikrookolje in spodbuja protitumorski imunski odziv. Vendar pa poseben mehanizem, s katerim IKT uravnava TME, zlasti pri urotelijskem karcinomu, ni popolnoma razumljen.

Pred kratkim so raziskovalci z oddelka za urologijo bolnišnice Huashan univerze Fudan objavili članek z naslovom "Icaritin zavira napredovanje urotelijskega raka z zaviranjem infiltracije nevtrofilcev, ki jo posreduje PADI2, in nastajanja zunajcelične pasti nevtrofilcev" v reviji Acta Pharm Sin B. Študija je razkrila toikariinznatno zmanjšalo širjenje in napredovanje tumorja, hkrati pa zaviralo infiltracijo nevtrofilcev in sintezo NET, kar kaže, da je lahko ICT nov zaviralec NET in novo zdravljenje urotelijskega karcinoma.

Ponovitev tumorja in metastaze so glavni vzroki smrti pri urotelijskem karcinomu. V tumorskem mikrookolju negativne regulativne molekule in več podtipov imunskih celic zavirajo protitumorsko imunost. Vnetno mikrookolje, povezano z nevtrofilci in zunajceličnimi pastmi nevtrofilcev (NET), spodbuja tumorske metastaze. Vendar trenutno ni zdravil, ki bi specifično zavirala nevtrofilce in NET.

V tej študiji so raziskovalci to prvič dokazaliikariin, zdravilo prve izbire za napredovali in neozdravljivi hepatocelularni karcinom, lahko zmanjša NET, ki jih povzroča samomorilna NEToza, in prepreči infiltracijo nevtrofilcev v tumorskem mikrookolju. Mehansko se ICT veže na in zavira izražanje PADI2 v nevtrofilcih, s čimer zavira citrulinacijo histona, ki jo posreduje PADI2. Poleg tega ICT zavira nastajanje ROS, zavira signalno pot MAPK in zavira metastaze tumorja, ki jih povzroča NET.

Hkrati ICT zavira histonsko citrulinacijo, posredovano s tumorjem PADI2, in tako zavira transkripcijo genov za rekrutiranje nevtrofilcev, kot sta GM-CSF in IL-6. Po drugi strani znižana regulacija izražanja IL-6 tvori regulatorno povratno zanko skozi os JAK2/STAT3/IL-6. Z retrospektivno študijo kliničnih vzorcev so raziskovalci odkrili korelacijo med nevtrofilci, NET, prognozo UCa in imunskim pobegom. IKT v kombinaciji z zaviralci imunskih kontrolnih točk ima lahko sinergističen učinek.

Če povzamemo, je ta študija ugotovila, daikariinznatno zmanjšalo širjenje in napredovanje tumorja, hkrati pa zaviralo infiltracijo nevtrofilcev in sintezo NET, nevtrofilci in NET pa so imeli zaviralno vlogo v tumorskem imunskem mikrookolju bolnikov z urotelijskim karcinomom. Poleg tega ima IKT v kombinaciji z imunoterapijo proti PD1 sinergističen učinek, kar kaže na možno strategijo zdravljenja bolnikov z urotelijskim karcinomom