Epimedium (extrakt z kôz nadržaných) – Icariin sa stáva novou nádejou v boji proti uroteliálnej rakovine

Uroteliálny karcinóm je jedným z najčastejších karcinómov močových ciest, pričom hlavnými prognostickými faktormi sú recidíva nádoru a metastázy. V roku 2023 bude v Spojených štátoch amerických diagnostikovaných odhadom 168 560 prípadov rakoviny močových ciest s približne 32 590 úmrtiami; približne 50 % týchto prípadov predstavuje uroteliálny karcinóm. Napriek dostupnosti nových možností liečby, ako je chemoterapia na báze platiny a imunoterapia na báze protilátok PD1, viac ako polovica pacientov s uroteliálnym karcinómom stále nereaguje na tieto liečby. Preto existuje naliehavá potreba preskúmať nové terapeutické činidlá na zlepšenie prognózy pacientov s uroteliálnym karcinómom.

Icariin(ICA), hlavná aktívna zložka Epimedium, je tonikum, afrodiziakum a antireumatická tradičná čínska medicína. Po požití sa ICA metabolizuje na icartín (ICT), ktorý potom uplatňuje svoje účinky. ICA má viacero biologických aktivít, vrátane regulácie adaptívnej imunity, má antioxidačné vlastnosti a inhibuje progresiu nádoru. V roku 2022 boli kapsuly Icaritin s ICT ako hlavnou zložkou schválené Čínskou národnou správou medicínskych produktov (NMPA) na liečbu prvej línie pokročilého neoperovateľného hepatocelulárneho karcinómu. Okrem toho preukázal významnú účinnosť pri predĺžení celkového prežívania pacientov s pokročilým hepatocelulárnym karcinómom. IKT nielen priamo zabíjajú nádory indukciou apoptózy a autofágie, ale tiež regulujú imunitné mikroprostredie nádoru a podporujú protinádorovú imunitnú odpoveď. Špecifický mechanizmus, ktorým IKT reguluje TME, najmä pri uroteliálnom karcinóme, však nie je úplne známy.

Nedávno výskumníci z Urologického oddelenia, Huashan Hospital, Fudan University publikovali v časopise Acta Pharm Sin B článok s názvom „Ikaritín inhibuje progresiu uroteliálnej rakoviny potlačením PADI2 sprostredkovanej infiltrácie neutrofilov a tvorby extracelulárnej pasce neutrofilov“. žeicariinvýznamne znížilo šírenie a progresiu nádoru a zároveň inhibovalo infiltráciu neutrofilov a syntézu NET, čo naznačuje, že ICT môže byť novým inhibítorom NETs a novou liečbou uroteliálneho karcinómu.

Recidíva nádoru a metastázy sú hlavnými príčinami smrti pri uroteliálnom karcinóme. V mikroprostredí nádoru negatívne regulačné molekuly a viaceré subtypy imunitných buniek potláčajú protinádorovú imunitu. Zápalové mikroprostredie spojené s neutrofilmi a neutrofilnými extracelulárnymi pascami (NET) podporuje metastázy nádoru. V súčasnosti však neexistujú žiadne lieky, ktoré by špecificky inhibovali neutrofily a NET.

V tejto štúdii to vedci prvýkrát dokázaliicariin, liečba prvej línie pokročilého a nevyliečiteľného hepatocelulárneho karcinómu, môže znížiť NET spôsobené samovražednou NETózou a zabrániť infiltrácii neutrofilov v mikroprostredí nádoru. ICT sa mechanicky viaže na a inhibuje expresiu PADI2 v neutrofiloch, čím inhibuje PADI2 sprostredkovanú histónovú citrulináciu. Okrem toho ICT inhibuje tvorbu ROS, inhibuje MAPK signálnu dráhu a potláča NET-indukované nádorové metastázy.

Súčasne ICT inhibuje nádorovú PADI2 sprostredkovanú histónovú citrulináciu, čím inhibuje transkripciu génov náboru neutrofilov, ako sú GM-CSF a IL-6. Na druhej strane, downregulácia expresie IL-6 tvorí regulačnú spätnú väzbu cez os JAK2/STAT3/IL-6. Prostredníctvom retrospektívnej štúdie klinických vzoriek vedci zistili koreláciu medzi neutrofilmi, NET, prognózou UCa a únikom imunity. IKT v kombinácii s inhibítormi imunitných kontrolných bodov môžu mať synergický účinok.

Stručne povedané, táto štúdia to zistilaicariinvýznamne znížilo šírenie a progresiu nádoru a zároveň inhibovalo infiltráciu neutrofilov a syntézu NET a neutrofily a NET hrali inhibičnú úlohu v imunitnom mikroprostredí nádoru u pacientov s uroteliálnym karcinómom. Okrem toho má IKT v kombinácii s imunoterapiou anti-PD1 synergický účinok, čo naznačuje potenciálnu liečebnú stratégiu pre pacientov s uroteliálnym karcinómom