Экстракт эпимедиума (сорняка рогового козла) — икариин становится новой надеждой в борьбе с уротелиальным раком

Уротелиальная карцинома является одним из наиболее распространенных видов рака мочевой системы, при этом рецидив опухоли и метастазы являются основными прогностическими факторами. По оценкам, в 2023 году в Соединенных Штатах будет диагностировано 168 560 случаев рака мочевых путей, из которых примерно 32 590 человек погибнут; примерно 50% этих случаев представляют собой уротелиальную карциному. Несмотря на доступность новых вариантов лечения, таких как химиотерапия на основе платины и иммунотерапия на основе антител PD1, более половины пациентов с уротелиальной карциномой по-прежнему не реагируют на эти методы лечения. Таким образом, существует острая необходимость исследования новых терапевтических средств для улучшения прогноза пациентов с уротелиальной карциномой.

Икариин(ICA), основной активный ингредиент Epimedium, является тонизирующим, афродизиаком и противоревматическим средством традиционной китайской медицины. При попадании в организм ICA метаболизируется до икартина (ICT), который затем оказывает свое действие. ICA обладает множеством биологических активностей, включая регулирование адаптивного иммунитета, антиоксидантные свойства и ингибирование прогрессирования опухоли. В 2022 году капсулы икаритина с ICT в качестве основного ингредиента были одобрены Национальным управлением медицинской продукции Китая (NMPA) для лечения первой линии неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы. Кроме того, он показал значительную эффективность в продлении общей выживаемости пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой. ИКТ не только напрямую убивает опухоли, индуцируя апоптоз и аутофагию, но также регулирует иммунное микроокружение опухоли и способствует противоопухолевому иммунному ответу. Однако конкретный механизм, с помощью которого ИКТ регулирует ТМЕ, особенно при уротелиальной карциноме, до конца не изучен.

Недавно исследователи из отделения урологии больницы Хуашань Фуданьского университета опубликовали в журнале Acta Pharm Sin B статью под названием «Икаритин ингибирует прогрессирование уротелиального рака путем подавления PADI2-опосредованной нейтрофильной инфильтрации и образования нейтрофильных внеклеточных ловушек». чтоикариинзначительно уменьшало распространение и прогрессирование опухоли, ингибируя инфильтрацию нейтрофилов и синтез НЭО, что указывает на то, что ИКТ может быть новым ингибитором НЭО и новым методом лечения уротелиальной карциномы.

Рецидив опухоли и метастазы являются основными причинами смерти при уротелиальной карциноме. В микроокружении опухоли негативные регуляторные молекулы и множество подтипов иммунных клеток подавляют противоопухолевый иммунитет. Воспалительное микроокружение, связанное с нейтрофилами и нейтрофильными внеклеточными ловушками (НЭТ), способствует метастазированию опухоли. Однако в настоящее время не существует препаратов, специфически ингибирующих нейтрофилы и НЭО.

В этом исследовании ученые впервые продемонстрировали, чтоикариин, препарат первой линии лечения распространенной и неизлечимой гепатоцеллюлярной карциномы, может уменьшить НЭО, вызванные суицидальным НЕТозом, и предотвратить инфильтрацию нейтрофилов в микроокружении опухоли. Механически ICT связывается и ингибирует экспрессию PADI2 в нейтрофилах, тем самым ингибируя PADI2-опосредованное цитруллинирование гистонов. Кроме того, ИКТ ингибирует генерацию АФК, ингибирует сигнальный путь МАРК и подавляет NET-индуцированное метастазирование опухоли.

В то же время ICT ингибирует PADI2-опосредованное цитруллинирование гистонов опухоли, тем самым ингибируя транскрипцию генов рекрутирования нейтрофилов, таких как GM-CSF и IL-6. В свою очередь, снижение экспрессии IL-6 образует регуляторную петлю обратной связи через ось JAK2/STAT3/IL-6. Путем ретроспективного изучения клинических образцов исследователи обнаружили корреляцию между нейтрофилами, НЭО, прогнозом УСА и ускользанием от иммунитета. ИКТ в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек могут иметь синергический эффект.

Таким образом, это исследование показало, чтоикариинзначительно уменьшали распространение и прогрессирование опухоли, ингибируя инфильтрацию нейтрофилов и синтез NET, а нейтрофилы и NET играли ингибирующую роль в иммунном микроокружении опухоли у пациентов с уротелиальной карциномой. Кроме того, ИКТ в сочетании с иммунотерапией против PD1 обладают синергическим эффектом, что позволяет предположить потенциальную стратегию лечения пациентов с уротелиальной карциномой.