Ekstrakt z Epimedium (Horny Goat Weed) – Icariin staje się nową nadzieją w walce z rakiem cewki moczowej

Rak urotelialny jest jednym z najczęstszych nowotworów układu moczowego, a głównymi czynnikami prognostycznymi są nawroty nowotworu i przerzuty. Szacuje się, że w 2023 r. w Stanach Zjednoczonych zostanie zdiagnozowanych około 168 560 przypadków raka układu moczowego, z czego około 32 590 zgonów; około 50% tych przypadków to rak nabłonka dróg moczowych. Pomimo dostępności nowych opcji leczenia, takich jak chemioterapia oparta na platynie i immunoterapia oparta na przeciwciałach PD1, ponad połowa pacjentów z rakiem nabłonka dróg moczowych nadal nie reaguje na te metody leczenia. Dlatego istnieje pilna potrzeba zbadania nowych środków terapeutycznych poprawiających rokowanie u pacjentów z rakiem urotelialnym.

Ikaryna(ICA), główny składnik aktywny Epimedium, jest tonikiem, afrodyzjakiem i środkiem przeciwreumatycznym w tradycyjnej medycynie chińskiej. Po spożyciu ICA jest metabolizowany do ikartyny (ICT), która następnie wywiera swoje działanie. ICA ma wiele działań biologicznych, w tym reguluje odporność nabytą, ma właściwości przeciwutleniające i hamuje progresję nowotworu. W 2022 roku kapsułki Icaritin z ICT jako głównym składnikiem zostały zatwierdzone przez Chińską Krajową Administrację Produktów Medycznych (NMPA) do leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego nieoperacyjnego raka wątrobowokomórkowego. Ponadto wykazał znaczną skuteczność w przedłużaniu całkowitego przeżycia pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym. ICT nie tylko bezpośrednio zabija nowotwory poprzez indukcję apoptozy i autofagii, ale także reguluje mikrośrodowisko immunologiczne nowotworu i promuje przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. Jednakże specyficzny mechanizm, za pomocą którego ICT reguluje TME, zwłaszcza w przypadku raka nabłonka dróg moczowych, nie jest w pełni poznany.

Niedawno badacze z Wydziału Urologii szpitala Huashan Uniwersytetu Fudan opublikowali w czasopiśmie Acta Pharm Sin B artykuł zatytułowany „Icaritin hamuje progresję raka urotelialnego poprzez tłumienie nacieku neutrofili za pośrednictwem PADI2 i tworzenia pułapki zewnątrzkomórkowej neutrofili”. Toikarynaznacząco zmniejszyło rozprzestrzenianie się i progresję nowotworu, jednocześnie hamując naciek neutrofilów i syntezę NET, co wskazuje, że ICT może być nowym inhibitorem NET i nowym sposobem leczenia raka nabłonka dróg moczowych.

Główną przyczyną zgonów w przypadku raka urotelialnego są nawroty nowotworu i przerzuty. W mikrośrodowisku nowotworu negatywne cząsteczki regulatorowe i wiele podtypów komórek odpornościowych tłumią odporność przeciwnowotworową. Mikrośrodowisko zapalne, związane z neutrofilami i zewnątrzkomórkowymi pułapkami neutrofili (NET), sprzyja przerzutom nowotworu. Jednakże obecnie nie ma leków, które specyficznie hamują neutrofile i NET.

W tym badaniu naukowcy po raz pierwszy to wykazaliikaryna, leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego i nieuleczalnego raka wątrobowokomórkowego, może zmniejszyć liczbę NET powodowanych przez samobójczą NETozę i zapobiegać naciekaniu neutrofili w mikrośrodowisku guza. Mechanicznie ICT wiąże się i hamuje ekspresję PADI2 w neutrofilach, hamując w ten sposób cytrulinację histonów za pośrednictwem PADI2. Ponadto ICT hamuje wytwarzanie ROS, hamuje szlak sygnałowy MAPK i hamuje indukowane przez NET przerzuty nowotworowe.

Jednocześnie ICT hamuje cytrulinację histonów za pośrednictwem PADI2 nowotworu, hamując w ten sposób transkrypcję genów rekrutacji neutrofili, takich jak GM-CSF i IL-6. Z kolei obniżenie ekspresji IL-6 tworzy pętlę regulacyjnego sprzężenia zwrotnego poprzez oś JAK2/STAT3/IL-6. Dzięki retrospektywnemu badaniu próbek klinicznych naukowcy odkryli korelację między liczbą neutrofili, NET, rokowaniem UCa i ucieczką immunologiczną. ICT w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego mogą mieć działanie synergistyczne.

Podsumowując, badanie to wykazałoikarynaznacząco zmniejszyło rozprzestrzenianie się i progresję nowotworu, hamując jednocześnie naciek neutrofili i syntezę NET, a neutrofile i NET odgrywały rolę hamującą w mikrośrodowisku odpornościowym nowotworu u pacjentów z rakiem urotelialnym. Ponadto ICT w połączeniu z immunoterapią anty-PD1 ma działanie synergistyczne, co sugeruje potencjalną strategię leczenia pacjentów z rakiem urotelialnym