Epimedium (Horny Goat Weed) Extract - Icariin wordt nieuwe hoop in de strijd tegen urotheelkanker

Urotheelcarcinoom is een van de meest voorkomende vormen van urinewegkanker, waarbij het terugkeren van de tumor en metastase belangrijke prognostische factoren zijn. In 2023 zullen in de Verenigde Staten naar schatting 168.560 gevallen van urinekanker worden gediagnosticeerd, met ongeveer 32.590 sterfgevallen; ongeveer 50% van deze gevallen betreft urotheelcarcinoom. Ondanks de beschikbaarheid van nieuwe behandelingsopties, zoals op platina gebaseerde chemotherapie en op PD1-antilichamen gebaseerde immunotherapie, reageert meer dan de helft van de urotheelcarcinoompatiënten nog steeds niet op deze behandelingen. Daarom is er een dringende behoefte aan onderzoek naar nieuwe therapeutische middelen om de prognose van urotheelcarcinoompatiënten te verbeteren.

Ikariin(ICA), het belangrijkste actieve ingrediënt in Epimedium, is een versterkend, afrodiserend en anti-reumatisch traditioneel Chinees medicijn. Eenmaal ingenomen, wordt ICA gemetaboliseerd tot icartin (ICT), dat vervolgens zijn effecten uitoefent. ICA heeft meerdere biologische activiteiten, waaronder het reguleren van adaptieve immuniteit, het hebben van antioxiderende eigenschappen en het remmen van tumorprogressie. In 2022 werden Icaritin-capsules met ICT als hoofdingrediënt goedgekeurd door de China National Medical Products Administration (NMPA) voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd inoperabel hepatocellulair carcinoom. Bovendien vertoonde het een significante werkzaamheid bij het verlengen van de algehele overleving van patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom. ICT doodt niet alleen tumoren direct door apoptose en autofagie te induceren, maar reguleert ook de micro-omgeving van het tumorimmuunsysteem en bevordert de antitumorale immuunrespons. Het specifieke mechanisme waarmee ICT TME reguleert, vooral bij urotheelcarcinoom, is echter nog niet volledig begrepen.

Onlangs publiceerden onderzoekers van de afdeling Urologie, Huashan Hospital, Fudan University een artikel met de titel "Icaritin remt de progressie van urotheelkanker door het onderdrukken van PADI2-gemedieerde neutrofieleninfiltratie en neutrofielen extracellulaire valvorming" in het tijdschrift Acta Pharm Sin B. Uit het onderzoek blijkt dat Daticariinverminderde de tumorverspreiding en -progressie aanzienlijk terwijl de infiltratie van neutrofielen en de NET-synthese werd geremd, wat erop wijst dat ICT een nieuwe NET-remmer en een nieuwe behandeling voor urotheelcarcinoom kan zijn.

Tumorherhaling en metastase zijn de belangrijkste doodsoorzaken bij urotheelcarcinoom. In de micro-omgeving van de tumor onderdrukken negatieve regulerende moleculen en meerdere subtypen van immuuncellen de antitumorimmuniteit. De inflammatoire micro-omgeving, geassocieerd met neutrofielen en extracellulaire vallen van neutrofielen (NET's), bevordert tumormetastase. Er zijn momenteel echter geen medicijnen die specifiek neutrofielen en NET's remmen.

In dit onderzoek hebben de onderzoekers dat voor het eerst aangetoondicariin, een eerstelijnsbehandeling voor gevorderd en ongeneeslijk hepatocellulair carcinoom, kan NET's veroorzaakt door suïcidale NETosis verminderen en infiltratie van neutrofielen in de micro-omgeving van de tumor voorkomen. Mechanistisch bindt ICT zich aan en remt de expressie van PADI2 in neutrofielen, waardoor PADI2-gemedieerde histoncitrullinatie wordt geremd. Bovendien remt ICT de ROS-generatie, remt het de MAPK-signaalroute en onderdrukt het door NET geïnduceerde tumormetastasen.

Tegelijkertijd remt ICT de door PADI2 gemedieerde histoncitrullinatie van tumoren, waardoor de transcriptie van recruteringsgenen voor neutrofielen zoals GM-CSF en IL-6 wordt geremd. Op zijn beurt vormt downregulatie van IL-6-expressie een regulerende feedbacklus via de JAK2/STAT3/IL-6-as. Via een retrospectieve studie van klinische monsters vonden de onderzoekers een verband tussen neutrofielen, NET's, UCa-prognose en immuunontsnapping. ICT in combinatie met immuuncheckpointremmers kan een synergetisch effect hebben.

Samenvattend blijkt uit dit onderzoek daticariinverminderde de verspreiding en progressie van de tumor aanzienlijk terwijl de infiltratie van neutrofielen en de NET-synthese werd geremd, en neutrofielen en NET's speelden een remmende rol in de tumor-immuunmicro-omgeving van patiënten met urotheelcarcinoom. Bovendien heeft ICT in combinatie met anti-PD1-immunotherapie een synergetisch effect, wat een mogelijke behandelstrategie suggereert voor patiënten met urotheelcarcinoom.