요로상피암종은 가장 흔한 요로암 중 하나로 종양의 재발과 전이가 주요 예후인자이다. 2023년에는 미국에서 약 168,560건의 요로암이 진단되고 약 32,590명이 사망할 것으로 예상됩니다. 이 사례의 약 50%는 요로상피암종입니다. 백금 기반 화학요법 및 PD1 항체 기반 면역요법과 같은 새로운 치료 옵션이 있음에도 불구하고 요로상피암종 환자의 절반 이상이 여전히 이러한 치료법에 반응하지 않습니다. 따라서 요로상피암 환자의 예후를 개선하기 위한 새로운 치료제에 대한 연구가 시급히 요구되고 있다.
이카린에피메디움(Epimedium)의 주성분인 ICA(ICA)는 강장제, 최음제, 항류마티스 전통 한약재입니다. ICA는 일단 섭취되면 icartin(ICT)으로 대사되어 그 효과를 발휘합니다. ICA는 적응 면역 조절, 항산화 특성, 종양 진행 억제 등 다양한 생물학적 활동을 수행합니다. 2022년에는 ICT를 주성분으로 한 이카리틴 캡슐이 수술이 불가능한 진행성 간세포암종의 1차 치료제로 중국 국가약품감독관리국(NMPA)의 승인을 받았습니다. 또한, 진행성 간세포암종 환자의 전체 생존기간 연장에도 유의미한 효능을 보였다. ICT는 세포사멸과 자가포식을 유도하여 종양을 직접적으로 죽일 뿐만 아니라 종양 면역 미세환경을 조절하고 항종양 면역 반응을 촉진합니다. 그러나 특히 요로상피암종에서 ICT가 TME를 규제하는 구체적인 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다.
최근 푸단대학교 화산병원 비뇨기과 연구진은 Acta Pharm Sin B 저널에 "이카리틴은 PADI2 매개 호중구 침윤 및 호중구 세포외 트랩 형성을 억제하여 요로상피암의 진행을 억제합니다"라는 제목의 논문을 게재했습니다. 해당 연구는 저것이카린호중구 침윤과 NET 합성을 억제하면서 종양 확산과 진행을 크게 감소시켰는데, 이는 ICT가 새로운 NET 억제제이자 요로상피암종에 대한 새로운 치료법이 될 수 있음을 나타냅니다.
종양 재발과 전이는 요로상피암종의 주요 사망 원인입니다. 종양 미세환경에서는 음성 조절 분자와 다양한 면역 세포 아형이 항종양 면역을 억제합니다. 호중구 및 호중구 세포외 트랩(NET)과 관련된 염증성 미세환경은 종양 전이를 촉진합니다. 그러나 현재 호중구와 NET를 특이적으로 억제하는 약물은 없습니다.
이번 연구에서 연구진은 처음으로 다음과 같은 사실을 입증했습니다.이카린진행성 및 난치성 간세포암종의 1차 치료제인 는 자살성 NETosis로 인한 NET를 감소시키고 종양 미세환경에서 호중구 침윤을 예방할 수 있습니다. 기계적으로 ICT는 호중구에서 PADI2와 결합하여 발현을 억제함으로써 PADI2 매개 히스톤 시트룰린화를 억제합니다. 또한 ICT는 ROS 생성을 억제하고 MAPK 신호 전달 경로를 억제하며 NET에 의한 종양 전이를 억제합니다.
동시에 ICT는 종양 PADI2 매개 히스톤 시트룰린화를 억제하여 GM-CSF 및 IL-6와 같은 호중구 모집 유전자의 전사를 억제합니다. 결과적으로, IL-6 발현의 하향조절은 JAK2/STAT3/IL-6 축을 통해 조절 피드백 루프를 형성합니다. 연구진은 임상 샘플에 대한 후향적 연구를 통해 호중구, NET, UCa 예후 및 면역 탈출 사이의 상관관계를 발견했습니다. 면역관문억제제와 ICT를 결합하면 시너지 효과를 낼 수 있다.
요약하면, 이 연구에서는 다음과 같은 사실을 발견했습니다.이카린호중구 침윤과 NET 합성을 억제하면서 종양 확산과 진행을 크게 감소시켰으며, 호중구와 NET는 요로상피암 환자의 종양 면역 미세환경에서 억제 역할을 했습니다. 또한, 항PD1 면역요법과 ICT를 결합하면 시너지 효과가 있어 요로상피암 환자에 대한 잠재적인 치료 전략을 제시합니다.
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게시 시간: 2024년 11월 14일
