尿路上皮癌は最も一般的な泌尿器癌の 1 つであり、腫瘍の再発と転移が主要な予後因子です。 2023 年には、米国で推定 168,560 人が尿路がんと診断され、約 32,590 人が死亡すると予想されています。これらの症例の約 50% は尿路上皮癌です。プラチナベースの化学療法やPD1抗体ベースの免疫療法などの新しい治療選択肢が利用可能になったにもかかわらず、尿路上皮癌患者の半数以上は依然としてこれらの治療に反応しません。したがって、尿路上皮癌患者の予後を改善するための新しい治療薬を研究することが緊急に必要とされています。
イカリンイカリソウの主な有効成分である (ICA) は、強壮剤、媚薬、抗リウマチの伝統的な漢方薬です。 ICAは摂取すると代謝されてイカチン（ICT）となり、効果を発揮します。 ICA には、適応免疫の制御、抗酸化特性、腫瘍進行の阻害など、複数の生物学的活性があります。 2022年、ICTを主成分とするイカリチンカプセルが、手術不能な進行性肝細胞がんの第一選択治療として中国国家医療製品総局（NMPA）によって承認された。さらに、進行性肝細胞癌患者の全生存期間を延長する上で顕著な有効性を示しました。 ICT は、アポトーシスとオートファジーを誘導して腫瘍を直接殺すだけでなく、腫瘍の免疫微小環境を調節し、抗腫瘍免疫応答を促進します。しかし、特に尿路上皮癌において、ICT が TME を調節する具体的なメカニズムは完全には理解されていません。
最近、復旦大学華山病院泌尿器科の研究者らは、「イカリチンはPADI2媒介好中球浸潤と好中球細胞外トラップ形成を抑制することで尿路上皮癌の進行を抑制する」と題する論文をActa Pharm Sin B誌に発表した。それイカリイン好中球浸潤とNET合成を阻害しながら、腫瘍の広がりと進行を大幅に減少させたことから、ICTが新しいNET阻害剤であり、尿路上皮癌の新しい治療法となる可能性があることが示された。
腫瘍の再発と転移は、尿路上皮癌の主な死因です。腫瘍微小環境では、負の制御分子と複数の免疫細胞サブタイプが抗腫瘍免疫を抑制します。好中球および好中球細胞外トラップ (NET) に関連する炎症性微小環境は、腫瘍の転移を促進します。しかし、現在、好中球とNETを特異的に阻害する薬剤はありません。
この研究で、研究者らは初めて次のことを実証した。イカリイン進行性難治性肝細胞癌の第一選択治療法であるこの治療法は、自殺性NETosisによって引き起こされるNETを減少させ、腫瘍微小環境への好中球浸潤を防ぐことができます。機構的には、ICT は好中球の PADI2 に結合してその発現を阻害し、それによって PADI2 を介したヒストンのシトルリン化を阻害します。さらに、ICT は ROS 生成を阻害し、MAPK シグナル伝達経路を阻害し、NET 誘発性の腫瘍転移を抑制します。
同時に、ICT は腫瘍の PADI2 媒介ヒストンシトルリン化を阻害し、それによって GM-CSF や IL-6 などの好中球動員遺伝子の転写を阻害します。次に、IL-6 発現の下方制御により、JAK2/STAT3/IL-6 軸を介した制御フィードバック ループが形成されます。研究者らは、臨床サンプルの遡及的研究を通じて、好中球、NET、UCa予後、免疫逃避の間に相関関係があることを発見した。 ICT と免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせると、相乗効果が得られる可能性があります。
要約すると、この研究では次のことがわかりました。イカリイン好中球浸潤とNET合成を阻害しながら腫瘍の広がりと進行を大幅に減少させ、好中球とNETは尿路上皮癌患者の腫瘍免疫微小環境において阻害的な役割を果たしました。さらに、ICT と抗 PD1 免疫療法の組み合わせには相乗効果があり、尿路上皮癌患者に対する潜在的な治療戦略が示唆されています。
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投稿日時: 2024 年 11 月 14 日
