תמצית אפימדיום (עשב חרמן) - איקריין הופך לתקווה חדשה במלחמה בסרטן אורותל

קרצינומה אורותלית היא אחד מסוגי סרטן השתן השכיחים ביותר, כאשר הישנות הגידול וגרורות הם גורמים פרוגנוסטיים עיקריים. בשנת 2023 יאובחנו בארצות הברית כ-168,560 מקרים של סרטן שתן, עם כ-32,590 מקרי מוות; כ-50% מהמקרים הללו הם קרצינומה אורותלית. למרות הזמינות של אפשרויות טיפול חדשות, כגון כימותרפיה מבוססת פלטינום ואימונותרפיה מבוססת נוגדנים PD1, יותר ממחצית מחולי קרצינומה אורותליאלית עדיין לא מגיבים לטיפולים אלו. לכן, קיים צורך דחוף לחקור סוכנים טיפוליים חדשים כדי לשפר את הפרוגנוזה של חולי קרצינומה אורותליאלית.

איקריין(ICA), החומר הפעיל העיקרי באפימדיום, הוא תרופה סינית מסורתית טוניק, אפרודיזיאק ואנטי ראומטי. לאחר בליעה, ICA עובר חילוף חומרים לאיקרטין (ICT), אשר לאחר מכן מפעיל את השפעותיו. ל-ICA יש פעילויות ביולוגיות מרובות, כולל ויסות חסינות אדפטיבית, בעל תכונות נוגדות חמצון, ועיכוב התקדמות הגידול. בשנת 2022, כמוסות Icaritin עם ICT כמרכיב העיקרי אושרו על ידי המינהל הלאומי למוצרים רפואיים בסין (NMPA) לטיפול קו ראשון בקרצינומה מתקדמת בלתי ניתנת לניתוח. בנוסף, הוא הראה יעילות משמעותית בהארכת ההישרדות הכוללת של חולים עם קרצינומה כבדית מתקדמת. ICT לא רק הורג ישירות גידולים על ידי גרימת אפופטוזיס ואוטופגיה, אלא גם מסדיר את המיקרו-סביבה החיסונית של הגידול ומקדם תגובה חיסונית אנטי-גידולית. עם זאת, המנגנון הספציפי שבאמצעותו ה-ICT מווסת את TME, במיוחד בקרצינומה urothelial, אינו מובן במלואו.

לאחרונה פרסמו חוקרים מהמחלקה לאורולוגיה, בית החולים הואשאן, אוניברסיטת פודן מאמר שכותרתו "איקריטין מעכב את התקדמות סרטן האורותל על ידי דיכוי חדירת נויטרופילים בתיווך PADI2 ויצירת מלכודת חוץ-תאית של נויטרופילים" בכתב העת Acta Pharm Sin B. המחקר חשף זֶהאיקרייןהפחתת משמעותית את התפשטות הגידול והתקדמות הגידול תוך עיכוב חדירת נויטרופילים וסינתזת NET, מה שמעיד על כך ש-ICT עשוי להיות מעכב NETs חדש וטיפול חדש לקרצינומה אורותלית.

הישנות הגידול וגרורות הם הגורמים העיקריים למוות בקרצינומה של אורותל. במיקרו-סביבת הגידול, מולקולות רגולטוריות שליליות ותתי סוגים מרובים של תאי חיסון מדכאים חסינות נגד גידולים. המיקרו-סביבה הדלקתית, הקשורה לנויטרופילים ולמלכודות חוץ-תאיות של נויטרופילים (NETs), מקדמת גרורות של הגידול. עם זאת, אין כיום תרופות המעכבות באופן ספציפי נויטרופילים ו-NET.

במחקר זה, החוקרים הדגימו לראשונה זאתאיקריין, טיפול קו ראשון לקרצינומה כבדית מתקדמת וחשוכת מרפא, יכול להפחית NETs הנגרמת על ידי NETosis אובדנית ולמנוע חדירת נויטרופילים במיקרו-סביבת הגידול. מבחינה מכאנית, ICT נקשר ומעכב את הביטוי של PADI2 בנויטרופילים, ובכך מעכב את ציטרולינצית ההיסטון בתיווך PADI2. בנוסף, ICT מעכב יצירת ROS, מעכב את מסלול האותות MAPK ומדכא גרורות גידול הנגרמות על ידי NET.

במקביל, ICT מעכב את ציטרולינצית ההיסטון בתיווך PADI2 של גידול, ובכך מעכב את השעתוק של גנים לגיוס נויטרופילים כגון GM-CSF ו-IL-6. בתורו, ויסות מטה של ​​ביטוי IL-6 יוצר לולאת משוב רגולטורית דרך ציר JAK2/STAT3/IL-6. באמצעות מחקר רטרוספקטיבי של דגימות קליניות, החוקרים מצאו מתאם בין נויטרופילים, NETs, ​​פרוגנוזה של UCa ובריחה חיסונית. ICT בשילוב עם מעכבי נקודת ביקורת חיסונית עשויה להיות בעלת השפעה סינרגטית.

לסיכום, המחקר הזה מצא את זהאיקרייןהפחיתו משמעותית את התפשטות הגידול והתקדמותם תוך עיכוב חדירת נויטרופילים וסינתזת NET, ונויטרופילים ו-NET שיחקו תפקיד מעכב במיקרו-סביבה החיסונית של הגידול של חולים עם קרצינומה אורותלית. בנוסף, ל-ICT בשילוב עם אימונותרפיה אנטי-PD1 יש אפקט סינרגטי, המצביע על אסטרטגיית טיפול פוטנציאלית עבור חולים עם קרצינומה אורותלית.