Extracto de Epimedium (Horny Goat Weed): a icariina convértese nunha nova esperanza na loita contra o cancro urotelial

O carcinoma urotelial é un dos cancros urinarios máis comúns, sendo a recorrencia tumoral e as metástases os principais factores pronósticos. En 2023, un estimado de 168.560 casos de cancro urinario serán diagnosticados nos Estados Unidos, con aproximadamente 32.590 mortes; aproximadamente o 50% destes casos son carcinoma urotelial. A pesar da dispoñibilidade de novas opcións de tratamento, como a quimioterapia baseada en platino e a inmunoterapia baseada en anticorpos PD1, máis da metade dos pacientes con carcinoma urotelial aínda non responden a estes tratamentos. Polo tanto, hai unha necesidade urxente de investigar novos axentes terapéuticos para mellorar o prognóstico dos pacientes con carcinoma urotelial.

Icariin(ICA), o principal ingrediente activo de Epimedium, é unha medicina tradicional chinesa tónica, afrodisíaca e antirreumática. Unha vez inxerida, a ICA é metabolizada a icartina (ICT), que despois exerce os seus efectos. A ICA ten múltiples actividades biolóxicas, incluíndo a regulación da inmunidade adaptativa, as propiedades antioxidantes e a inhibición da progresión do tumor. En 2022, as cápsulas de icaritina con TIC como ingrediente principal foron aprobadas pola Administración Nacional de Produtos Médicos de China (NMPA) para o tratamento de primeira liña do carcinoma hepatocelular avanzado inoperable. Ademais, mostrou unha eficacia significativa para prolongar a supervivencia global dos pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado. As TIC non só matan directamente os tumores ao inducir a apoptose e a autofaxia, senón que tamén regulan o microambiente inmune do tumor e promoven a resposta inmune antitumoral. Non obstante, o mecanismo específico polo que as TIC regulan a TME, especialmente no carcinoma urotelial, non se entende completamente.

Recentemente, investigadores do Departamento de Uroloxía do Hospital Huashan da Universidade de Fudan publicaron un artigo titulado "A icaritina inhibe a progresión do cancro urotelial ao suprimir a infiltración de neutrófilos mediada por PADI2 e a formación de trampa extracelular de neutrófilos" na revista Acta Pharm Sin B. O estudo revelou isoicariinreduciu significativamente a propagación e progresión do tumor ao tempo que inhibe a infiltración de neutrófilos e a síntese de NET, o que indica que as TIC poden ser un novo inhibidor de NETs e un novo tratamento para o carcinoma urotelial.

A recorrencia do tumor e a metástase son as principais causas de morte no carcinoma urotelial. No microambiente tumoral, as moléculas reguladoras negativas e os múltiples subtipos de células inmunes suprimen a inmunidade antitumoral. O microambiente inflamatorio, asociado con neutrófilos e trampas extracelulares de neutrófilos (NET), promove a metástase tumoral. Non obstante, actualmente non hai fármacos que inhiban específicamente os neutrófilos e os NET.

Neste estudo, os investigadores demostraron por primeira vez queicariin, un tratamento de primeira liña para o carcinoma hepatocelular avanzado e incurable, pode reducir os NET causados ​​pola NETose suicida e previr a infiltración de neutrófilos no microambiente tumoral. Mecanísticamente, as TIC únese e inhiben a expresión de PADI2 nos neutrófilos, inhibindo así a citrulinación das histonas mediada por PADI2. Ademais, as TIC inhiben a xeración de ROS, inhiben a vía de sinalización MAPK e suprimen a metástase tumoral inducida por NET.

Ao mesmo tempo, as TIC inhiben a citrulinación de histonas mediada polo tumor PADI2, inhibindo así a transcrición de xenes de recrutamento de neutrófilos como GM-CSF e IL-6. Á súa vez, a regulación á baixa da expresión de IL-6 forma un bucle de retroalimentación reguladora a través do eixe JAK2/STAT3/IL-6. A través dun estudo retrospectivo de mostras clínicas, os investigadores atoparon unha correlación entre neutrófilos, NETs, ​​prognóstico de UCa e fuga inmune. As TIC combinadas con inhibidores do punto de control inmunitario poden ter un efecto sinérxico.

En resumo, este estudo descubriu queicariinreduciu significativamente a propagación e a progresión do tumor ao tempo que inhibían a infiltración de neutrófilos e a síntese de NET, e os neutrófilos e NET xogaron un papel inhibidor no microambiente inmune tumoral dos pacientes con carcinoma urotelial. Ademais, as TIC combinadas coa inmunoterapia anti-PD1 teñen un efecto sinérxico, o que suxire unha estratexia de tratamento potencial para pacientes con carcinoma urotelial.