Le carcinome urothélial est l'un des cancers urinaires les plus courants, la récidive tumorale et les métastases étant des facteurs pronostiques majeurs. En 2023, on estime que 168 560 cas de cancer urinaire seront diagnostiqués aux États-Unis, avec environ 32 590 décès ; environ 50 % de ces cas sont des carcinomes urothéliaux. Malgré la disponibilité de nouvelles options de traitement, telles que la chimiothérapie à base de platine et l’immunothérapie à base d’anticorps PD1, plus de la moitié des patients atteints d’un carcinome urothélial ne répondent toujours pas à ces traitements. Il existe donc un besoin urgent de rechercher de nouveaux agents thérapeutiques pour améliorer le pronostic des patients atteints de carcinome urothélial.
Icarin(ICA), le principal ingrédient actif d'Epimedium, est une médecine traditionnelle chinoise tonique, aphrodisiaque et antirhumatismale. Une fois ingérée, l’ICA est métabolisée en icartine (ICT), qui exerce alors ses effets. L’ICA a de multiples activités biologiques, notamment la régulation de l’immunité adaptative, les propriétés antioxydantes et l’inhibition de la progression tumorale. En 2022, les gélules d'Icaritin contenant des TIC comme ingrédient principal ont été approuvées par la China National Medical Products Administration (NMPA) pour le traitement de première intention du carcinome hépatocellulaire avancé inopérable. De plus, il s’est montré efficace pour prolonger la survie globale des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire avancé. Les TIC tuent non seulement directement les tumeurs en induisant l'apoptose et l'autophagie, mais régulent également le microenvironnement immunitaire de la tumeur et favorisent la réponse immunitaire anti-tumorale. Cependant, le mécanisme spécifique par lequel les TIC régulent le TME, en particulier dans le carcinome urothélial, n'est pas entièrement compris.
Récemment, des chercheurs du département d'urologie de l'hôpital Huashan de l'université de Fudan ont publié un article intitulé « Icaritin inhibe la progression du cancer urothélial en supprimant l'infiltration de neutrophiles médiée par PADI2 et la formation de pièges extracellulaires neutrophiles » dans la revue Acta Pharm Sin B. L'étude a révélé queicariineréduit de manière significative la propagation et la progression de la tumeur tout en inhibant l'infiltration des neutrophiles et la synthèse des TNE, indiquant que les TIC pourraient être un nouvel inhibiteur des TNE et un nouveau traitement du carcinome urothélial.
La récidive tumorale et les métastases sont les principales causes de décès dans le carcinome urothélial. Dans le microenvironnement tumoral, des molécules régulatrices négatives et plusieurs sous-types de cellules immunitaires suppriment l’immunité antitumorale. Le microenvironnement inflammatoire, associé aux neutrophiles et aux pièges extracellulaires des neutrophiles (TNE), favorise les métastases tumorales. Cependant, il n’existe actuellement aucun médicament qui inhibe spécifiquement les neutrophiles et les TNE.
Dans cette étude, les chercheurs ont démontré pour la première fois queicariine, un traitement de première intention du carcinome hépatocellulaire avancé et incurable, peut réduire les TNE causées par une NETose suicidaire et prévenir l'infiltration de neutrophiles dans le microenvironnement tumoral. Mécaniquement, les TIC se lient et inhibent l'expression de PADI2 dans les neutrophiles, inhibant ainsi la citrullination des histones médiée par PADI2. De plus, les TIC inhibent la génération de ROS, inhibent la voie de signalisation MAPK et suppriment les métastases tumorales induites par NET.
Dans le même temps, les TIC inhibent la citrullination des histones médiée par PADI2, inhibant ainsi la transcription des gènes de recrutement des neutrophiles tels que GM-CSF et IL-6. À son tour, la régulation négative de l’expression de l’IL-6 forme une boucle de rétroaction régulatrice via l’axe JAK2/STAT3/IL-6. Grâce à une étude rétrospective d’échantillons cliniques, les chercheurs ont découvert une corrélation entre les neutrophiles, les TNE, le pronostic UCa et l’évasion immunitaire. Les TIC combinées à des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires peuvent avoir un effet synergique.
En résumé, cette étude a révélé queicariineréduit de manière significative la propagation et la progression de la tumeur tout en inhibant l'infiltration des neutrophiles et la synthèse des NET, et les neutrophiles et les NET ont joué un rôle inhibiteur dans le microenvironnement immunitaire tumoral des patients atteints d'un carcinome urothélial. De plus, les TIC associées à l’immunothérapie anti-PD1 ont un effet synergique, suggérant une stratégie thérapeutique potentielle pour les patients atteints d’un carcinome urothélial.
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Heure de publication : 14 novembre 2024
