Epimeediumi (sarvkitse umbrohu) ekstrakt – Icariin saab uueks lootuseks võitluses uroteeli vähiga

Uroteeli kartsinoom on üks levinumaid kuseteede vähktõbe, kusjuures peamised prognostilised tegurid on kasvaja kordumine ja metastaasid. 2023. aastal diagnoositakse USA-s hinnanguliselt 168 560 kuseteede vähijuhtu, millest umbes 32 590 sureb; ligikaudu 50% nendest juhtudest on uroteeli kartsinoom. Hoolimata uutest ravivõimalustest, nagu plaatinapõhine keemiaravi ja PD1 antikehadel põhinev immunoteraapia, ei allu enam kui pooled uroteeli kartsinoomi patsientidest nendele ravimeetoditele. Seetõttu on tungiv vajadus uurida uusi raviaineid, et parandada uroteeli kartsinoomiga patsientide prognoosi.

Icariin(ICA), Epimediumi peamine toimeaine, on toonik, afrodisiaakum ja reumavastane traditsiooniline hiina meditsiin. Allaneelamisel metaboliseeritakse ICA ikartiiniks (ICT), mis seejärel avaldab oma mõju. ICA-l on mitu bioloogilist aktiivsust, sealhulgas adaptiivse immuunsuse reguleerimine, antioksüdantsed omadused ja kasvaja progresseerumise pärssimine. 2022. aastal kiitis Hiina riiklik meditsiinitoodete administratsioon (NMPA) heaks Icaritin kapslid, mille peamiseks koostisosaks on IKT, kaugelearenenud mitteoperatiivse hepatotsellulaarse kartsinoomi esmavaliku raviks. Lisaks näitas see märkimisväärset efektiivsust kaugelearenenud hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientide üldise elulemuse pikendamisel. IKT mitte ainult ei tapa kasvajaid otseselt, kutsudes esile apoptoosi ja autofagia, vaid reguleerib ka kasvaja immuunsüsteemi mikrokeskkonda ja soodustab kasvajavastast immuunvastust. Kuid spetsiifilist mehhanismi, mille abil IKT reguleerib TME-d, eriti uroteeli kartsinoomi korral, ei mõisteta täielikult.

Hiljuti avaldasid Fudani ülikooli Huashani haigla uroloogiaosakonna teadlased ajakirjas Acta Pharm Sin B artikli pealkirjaga "Ikaritiin inhibeerib uroteelivähi progresseerumist, pärssides PADI2-vahendatud neutrofiilide infiltratsiooni ja neutrofiilide ekstratsellulaarse lõksu moodustumist". Uuring näitas. eticariinvähendas oluliselt kasvaja levikut ja progresseerumist, pärssides samal ajal neutrofiilide infiltratsiooni ja NET-i sünteesi, mis näitab, et IKT võib olla uus NET-i inhibiitor ja uroteeli kartsinoomi uus ravi.

Kasvaja kordumine ja metastaasid on uroteeli kartsinoomi peamised surmapõhjused. Kasvaja mikrokeskkonnas pärsivad negatiivsed regulatoorsed molekulid ja mitmed immuunrakkude alatüübid kasvajavastast immuunsust. Põletikuline mikrokeskkond, mis on seotud neutrofiilide ja neutrofiilide ekstratsellulaarsete lõksudega (NET), soodustab kasvaja metastaase. Praegu ei ole aga ravimeid, mis spetsiifiliselt neutrofiile ja NET-e inhibeerivad.

Selles uuringus näitasid teadlased seda esimest kordaicariin, mis on kaugelearenenud ja ravimatu hepatotsellulaarse kartsinoomi esmavaliku ravim, võib vähendada suitsiidse NEToosi põhjustatud NET-e ja vältida neutrofiilide infiltratsiooni kasvaja mikrokeskkonda. Mehhaaniliselt seondub IKT PADI2 ekspressiooni neutrofiilides ja pärsib seda, inhibeerides seeläbi PADI2-vahendatud histooni tsitrullinatsiooni. Lisaks pärsib IKT ROS-i teket, inhibeerib MAPK signaalirada ja pärsib NET-indutseeritud kasvaja metastaase.

Samal ajal inhibeerib IKT kasvaja PADI2-vahendatud histooni tsitrullinatsiooni, inhibeerides seeläbi neutrofiilide värbamisgeenide, nagu GM-CSF ja IL-6, transkriptsiooni. IL-6 ekspressiooni allareguleerimine omakorda moodustab JAK2 / STAT3 / IL-6 telje kaudu regulatoorse tagasiside ahela. Kliiniliste proovide retrospektiivse uuringu kaudu leidsid teadlased korrelatsiooni neutrofiilide, NET-ide, UCa prognoosi ja immuunsüsteemi põgenemise vahel. IKT-l koos immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoritega võib olla sünergistlik toime.

Kokkuvõttes leiti selles uuringus, eticariinvähendas oluliselt kasvaja levikut ja progresseerumist, inhibeerides samal ajal neutrofiilide infiltratsiooni ja NET-i sünteesi, ning neutrofiilid ja NET-id mängisid uroteeli kartsinoomiga patsientide kasvaja immuunsüsteemi mikrokeskkonnas pärssivat rolli. Lisaks on IKT-l koos PD1-vastase immunoteraapiaga sünergistlik toime, mis viitab potentsiaalsele ravistrateegiale uroteeli kartsinoomiga patsientidel.