El carcinoma urotelial es uno de los cánceres urinarios más comunes, siendo la recurrencia del tumor y la metástasis los principales factores pronósticos. Se estima que en 2023 se diagnosticarán 168 560 casos de cáncer de orina en Estados Unidos, con aproximadamente 32 590 muertes; Aproximadamente el 50% de estos casos son carcinoma urotelial. A pesar de la disponibilidad de nuevas opciones de tratamiento, como la quimioterapia basada en platino y la inmunoterapia basada en anticuerpos PD1, más de la mitad de los pacientes con carcinoma urotelial todavía no responden a estos tratamientos. Por tanto, existe una necesidad urgente de investigar nuevos agentes terapéuticos para mejorar el pronóstico de los pacientes con carcinoma urotelial.
icariín(ICA), el principal ingrediente activo de Epimedium, es un tónico, afrodisíaco y antirreumático de la medicina tradicional china. Una vez ingerida, la ICA se metaboliza a icartina (TIC), que luego ejerce sus efectos. El ICA tiene múltiples actividades biológicas, incluida la regulación de la inmunidad adaptativa, la inhibición de la progresión tumoral y las propiedades antioxidantes. En 2022, la Administración Nacional de Productos Médicos de China (NMPA) aprobó las cápsulas de icaritina con TIC como ingrediente principal para el tratamiento de primera línea del carcinoma hepatocelular avanzado inoperable. Además, mostró una eficacia significativa para prolongar la supervivencia general de pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado. Las TIC no sólo matan directamente los tumores mediante la inducción de apoptosis y autofagia, sino que también regulan el microambiente inmunológico del tumor y promueven la respuesta inmune antitumoral. Sin embargo, no se comprende completamente el mecanismo específico por el cual las TIC regulan el TME, especialmente en el carcinoma urotelial.
Recientemente, investigadores del Departamento de Urología del Hospital Huashan de la Universidad de Fudan publicaron un artículo titulado "La icaritina inhibe la progresión del cáncer urotelial al suprimir la infiltración de neutrófilos mediada por PADI2 y la formación de trampas extracelulares de neutrófilos" en la revista Acta Pharm Sin B. El estudio reveló esoicariinredujo significativamente la diseminación y progresión del tumor al tiempo que inhibió la infiltración de neutrófilos y la síntesis de NET, lo que indica que las TIC pueden ser un nuevo inhibidor de NET y un nuevo tratamiento para el carcinoma urotelial.
La recurrencia tumoral y las metástasis son las principales causas de muerte en el carcinoma urotelial. En el microambiente tumoral, las moléculas reguladoras negativas y múltiples subtipos de células inmunitarias suprimen la inmunidad antitumoral. El microambiente inflamatorio, asociado con neutrófilos y trampas extracelulares de neutrófilos (NET), promueve la metástasis tumoral. Sin embargo, actualmente no existen fármacos que inhiban específicamente los neutrófilos y los NET.
En este estudio, los investigadores demostraron por primera vez queicariin, un tratamiento de primera línea para el carcinoma hepatocelular avanzado e incurable, puede reducir los NET causados por NETosis suicida y prevenir la infiltración de neutrófilos en el microambiente del tumor. Mecánicamente, las TIC se unen e inhiben la expresión de PADI2 en los neutrófilos, inhibiendo así la citrulinación de histonas mediada por PADI2. Además, las TIC inhiben la generación de ROS, inhiben la vía de señalización MAPK y suprimen la metástasis tumoral inducida por NET.
Al mismo tiempo, las TIC inhiben la citrulinación de histonas mediada por PADI2 en el tumor, inhibiendo así la transcripción de genes de reclutamiento de neutrófilos como GM-CSF e IL-6. A su vez, la regulación negativa de la expresión de IL-6 forma un circuito de retroalimentación regulatoria a través del eje JAK2/STAT3/IL-6. A través de un estudio retrospectivo de muestras clínicas, los investigadores encontraron una correlación entre los neutrófilos, los NET, el pronóstico del CaU y el escape inmunológico. Las TIC combinadas con inhibidores de puntos de control inmunológico pueden tener un efecto sinérgico.
En resumen, este estudio encontró queicariinredujo significativamente la propagación y la progresión del tumor al tiempo que inhibió la infiltración de neutrófilos y la síntesis de NET, y los neutrófilos y los NET desempeñaron un papel inhibidor en el microambiente inmunológico del tumor de pacientes con carcinoma urotelial. Además, las TIC combinadas con la inmunoterapia anti-PD1 tienen un efecto sinérgico, lo que sugiere una posible estrategia de tratamiento para pacientes con carcinoma urotelial.
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Hora de publicación: 14 de noviembre de 2024
