Εκχύλισμα Epimedium (Horny Goat Weed) - Icariin Γίνεται Νέα Ελπίδα στην Καταπολέμηση του Ουροθηλιακού Καρκίνου

Το ουροθηλιακό καρκίνωμα είναι ένας από τους πιο συχνούς καρκίνους του ουροποιητικού συστήματος, με την υποτροπή του όγκου και τη μετάσταση να αποτελούν κύριους προγνωστικούς παράγοντες. Το 2023, υπολογίζεται ότι θα διαγνωστούν 168.560 περιπτώσεις καρκίνου του ουροποιητικού στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περίπου 32.590 θανάτους. περίπου το 50% αυτών των περιπτώσεων είναι ουροθηλιακό καρκίνωμα. Παρά τη διαθεσιμότητα νέων θεραπευτικών επιλογών, όπως η χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα και η ανοσοθεραπεία με βάση το αντίσωμα PD1, περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς με ουροθηλιακό καρκίνωμα εξακολουθούν να μην ανταποκρίνονται σε αυτές τις θεραπείες. Επομένως, υπάρχει επείγουσα ανάγκη να διερευνηθούν νέοι θεραπευτικοί παράγοντες για τη βελτίωση της πρόγνωσης των ασθενών με ουροθηλιακό καρκίνωμα.

Icariin(ICA), το κύριο δραστικό συστατικό του Epimedium, είναι τονωτικό, αφροδισιακό και αντιρευματικό παραδοσιακό κινέζικο φάρμακο. Μόλις καταποθεί, το ICA μεταβολίζεται σε ικαρτίνη (ICT), η οποία στη συνέχεια ασκεί τα αποτελέσματά της. Το ICA έχει πολλαπλές βιολογικές δραστηριότητες, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης της προσαρμοστικής ανοσίας, των αντιοξειδωτικών ιδιοτήτων και της αναστολής της εξέλιξης του όγκου. Το 2022, οι κάψουλες Icaritin με κύριο συστατικό ICT εγκρίθηκαν από την Εθνική Υπηρεσία Ιατρικών Προϊόντων της Κίνας (NMPA) για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου ανεγχείρητου ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Επιπλέον, έδειξε σημαντική αποτελεσματικότητα στην παράταση της συνολικής επιβίωσης ασθενών με προχωρημένο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Οι ΤΠΕ όχι μόνο σκοτώνουν άμεσα τους όγκους προκαλώντας απόπτωση και αυτοφαγία, αλλά ρυθμίζουν επίσης το ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον του όγκου και προάγουν την αντικαρκινική ανοσοαπόκριση. Ωστόσο, ο συγκεκριμένος μηχανισμός με τον οποίο οι ΤΠΕ ρυθμίζουν την ΤΜΕ, ειδικά στο ουροθηλιακό καρκίνωμα, δεν είναι πλήρως κατανοητός.

Πρόσφατα, ερευνητές από το Τμήμα Ουρολογίας του Νοσοκομείου Huashan του Πανεπιστημίου Fudan δημοσίευσαν ένα άρθρο με τίτλο «Η ικαριτίνη αναστέλλει την εξέλιξη του καρκίνου του ουροθηλίου καταστέλλοντας τη διείσδυση ουδετερόφιλων με τη μεσολάβηση PADI2 και τον σχηματισμό εξωκυττάριας παγίδας ουδετερόφιλων» στο περιοδικό Acta Pharm Sin B. ότιικαριηνμείωσε σημαντικά την εξάπλωση και την εξέλιξη του όγκου ενώ αναστέλλει τη διήθηση ουδετερόφιλων και τη σύνθεση NET, υποδεικνύοντας ότι η ICT μπορεί να είναι ένας νέος αναστολέας NETs και μια νέα θεραπεία για το ουροθηλιακό καρκίνωμα.

Η υποτροπή του όγκου και η μετάσταση είναι οι κύριες αιτίες θανάτου στο ουροθηλιακό καρκίνωμα. Στο μικροπεριβάλλον του όγκου, αρνητικά ρυθμιστικά μόρια και πολλαπλοί υπότυποι ανοσοκυττάρων καταστέλλουν την αντικαρκινική ανοσία. Το φλεγμονώδες μικροπεριβάλλον, που σχετίζεται με ουδετερόφιλα και εξωκυτταρικές παγίδες ουδετερόφιλων (NETs), προάγει τη μετάσταση του όγκου. Ωστόσο, επί του παρόντος δεν υπάρχουν φάρμακα που να αναστέλλουν ειδικά τα ουδετερόφιλα και τα NETs.

Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές απέδειξαν για πρώτη φορά ότιικαριην, μια θεραπεία πρώτης γραμμής για προχωρημένο και ανίατο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, μπορεί να μειώσει τα NETs που προκαλούνται από αυτοκτονική NETosis και να αποτρέψει τη διήθηση ουδετερόφιλων στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Μηχανιστικά, το ICT συνδέεται και αναστέλλει την έκφραση του PADI2 στα ουδετερόφιλα, αναστέλλοντας έτσι την κιτρουλίωση ιστόνης που προκαλείται από το PADI2. Επιπλέον, η ICT αναστέλλει τη δημιουργία ROS, αναστέλλει την οδό σηματοδότησης MAPK και καταστέλλει τη μετάσταση όγκου που προκαλείται από NET.

Ταυτόχρονα, η ICT αναστέλλει την κιτρουλίωση ιστόνης που προκαλείται από τον όγκο PADI2, αναστέλλοντας έτσι τη μεταγραφή γονιδίων στρατολόγησης ουδετερόφιλων όπως το GM-CSF και το IL-6. Με τη σειρά του, η μείωση της έκφρασης της IL-6 σχηματίζει έναν βρόχο ρυθμιστικής ανάδρασης μέσω του άξονα JAK2/STAT3/IL-6. Μέσα από μια αναδρομική μελέτη κλινικών δειγμάτων, οι ερευνητές βρήκαν μια συσχέτιση μεταξύ των ουδετερόφιλων, των NETs, ​​της πρόγνωσης του UCa και της διαφυγής του ανοσοποιητικού. Οι ΤΠΕ σε συνδυασμό με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού μπορεί να έχουν συνεργική δράση.

Συνοπτικά, αυτή η μελέτη διαπίστωσε ότιικαριηνμείωσε σημαντικά την εξάπλωση και την εξέλιξη του όγκου ενώ αναστέλλει τη διήθηση ουδετερόφιλων και τη σύνθεση NET, και τα ουδετερόφιλα και τα NET έπαιξαν ανασταλτικό ρόλο στο ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον του όγκου ασθενών με ουροθηλιακό καρκίνωμα. Επιπλέον, η ICT σε συνδυασμό με την ανοσοθεραπεία κατά της PD1 έχει συνεργική δράση, υποδηλώνοντας μια πιθανή στρατηγική θεραπείας για ασθενείς με ουροθηλιακό καρκίνωμα