Epimedium (Horny Goat Weed)-ekstrakt - Icariin bliver nyt håb i bekæmpelse af urotelkræft

Urothelial carcinom er en af ​​de mest almindelige urinkræftformer, hvor tumortilbagefald og metastaser er vigtige prognostiske faktorer. I 2023 vil anslået 168.560 tilfælde af urinkræft blive diagnosticeret i USA, med cirka 32.590 dødsfald; ca. 50 % af disse tilfælde er urotelialt karcinom. På trods af tilgængeligheden af ​​nye behandlingsmuligheder, såsom platinbaseret kemoterapi og PD1-antistofbaseret immunterapi, reagerer mere end halvdelen af ​​urotelcarcinompatienter stadig ikke på disse behandlinger. Derfor er der et presserende behov for at undersøge nye terapeutiske midler for at forbedre prognosen for uroteliale carcinompatienter.

Icariin(ICA), den vigtigste aktive ingrediens i Epimedium, er en tonic, afrodisiakum og anti-gigt traditionel kinesisk medicin. Når det er indtaget, metaboliseres ICA til icartin (ICT), som derefter udøver sin virkning. ICA har flere biologiske aktiviteter, herunder regulering af adaptiv immunitet, har antioxidantegenskaber og hæmmer tumorprogression. I 2022 blev Icaritin-kapsler med IKT som hovedingrediens godkendt af China National Medical Products Administration (NMPA) til førstelinjebehandling af avanceret inoperabelt hepatocellulært karcinom. Derudover viste det signifikant effektivitet til at forlænge den samlede overlevelse af patienter med fremskreden hepatocellulært karcinom. IKT dræber ikke kun tumorer direkte ved at inducere apoptose og autofagi, men regulerer også tumorimmunmikromiljøet og fremmer antitumorimmunrespons. Den specifikke mekanisme, hvormed IKT regulerer TME, især i urotelialt karcinom, er imidlertid ikke fuldt ud forstået.

For nylig offentliggjorde forskere fra afdelingen for urologi, Huashan Hospital, Fudan University en artikel med titlen "Icaritin hæmmer progressionen af ​​urotelkræft ved at undertrykke PADI2-medieret neutrofil infiltration og neutrofil ekstracellulær fældedannelse" i tidsskriftet Acta Pharm Sin B. Studiet afslørede aticariinsignifikant reduceret tumorspredning og -progression, samtidig med at neutrofilinfiltration og NET-syntese hæmmes, hvilket indikerer, at IKT kan være en ny NETs-hæmmer og en ny behandling af urotelialt karcinom.

Tumortilbagefald og metastaser er de vigtigste dødsårsager i urotelialt karcinom. I tumormikromiljøet undertrykker negative regulatoriske molekyler og flere immuncelleundertyper antitumorimmunitet. Det inflammatoriske mikromiljø, der er forbundet med neutrofiler og neutrofile ekstracellulære fælder (NET), fremmer tumormetastase. Der er dog i øjeblikket ingen lægemidler, der specifikt hæmmer neutrofiler og NET'er.

I denne undersøgelse påviste forskerne det for første gangicariin, en førstelinjebehandling for avanceret og uhelbredelig hepatocellulært karcinom, kan reducere NET'er forårsaget af suicidal NETose og forhindre neutrofil infiltration i tumormikromiljøet. Mekanistisk binder IKT sig til og hæmmer ekspressionen af ​​PADI2 i neutrofiler og hæmmer derved PADI2-medieret histoncitrullinering. Derudover hæmmer IKT ROS-generering, hæmmer MAPK-signalvejen og undertrykker NET-induceret tumormetastase.

Samtidig hæmmer IKT tumor PADI2-medieret histoncitrullinering og hæmmer derved transkriptionen af ​​neutrofile rekrutteringsgener såsom GM-CSF og IL-6. Til gengæld danner nedregulering af IL-6-ekspression en regulatorisk feedback-loop gennem JAK2/STAT3/IL-6-aksen. Gennem en retrospektiv undersøgelse af kliniske prøver fandt forskerne en sammenhæng mellem neutrofiler, NET'er, UCa-prognose og immunflugt. IKT kombineret med immun checkpoint-hæmmere kan have en synergistisk effekt.

Sammenfattende fandt denne undersøgelse deticariinsignifikant reduceret tumorspredning og -progression, mens de hæmmede neutrofilinfiltration og NET-syntese, og neutrofiler og NET'er spillede en hæmmende rolle i tumorimmunmikromiljøet hos patienter med urotelialt karcinom. Derudover har IKT kombineret med anti-PD1 immunterapi en synergistisk effekt, hvilket tyder på en potentiel behandlingsstrategi for patienter med urothelial carcinom