Ekstrakt Epimedium (horny Goat Weed) - Icariin postaje nova nada u borbi protiv urotelnog raka

Urotelni karcinom je jedan od najčešćih karcinoma urinarnog trakta, pri čemu su povratak tumora i metastaze glavni prognostički faktori. Procjenjuje se da će 2023. godine u Sjedinjenim Državama biti dijagnosticirano 168.560 slučajeva raka urinarnog trakta, s približno 32.590 smrtnih slučajeva; otprilike 50% ovih slučajeva je urotelni karcinom. Unatoč dostupnosti novih mogućnosti liječenja, kao što su kemoterapija na bazi platine i imunoterapija bazirana na PD1 antitijelima, više od polovice pacijenata s urotelnim karcinomom još uvijek ne reaguje na ove tretmane. Stoga postoji hitna potreba za istraživanjem novih terapijskih sredstava kako bi se poboljšala prognoza pacijenata s urotelnim karcinomom.

Icariin(ICA), glavni aktivni sastojak u Epimediumu, je tonik, afrodizijak i antireumatik tradicionalne kineske medicine. Jednom kada se proguta, ICA se metabolizira u ikartin (ICT), koji zatim ispoljava svoje efekte. ICA ima višestruke biološke aktivnosti, uključujući regulaciju adaptivnog imuniteta, antioksidativna svojstva i inhibiranje progresije tumora. Godine 2022. Kineska nacionalna uprava za medicinske proizvode (NMPA) odobrila je Icaritin kapsule s ICT kao glavnim sastojkom za liječenje prve linije uznapredovalog neoperabilnog hepatocelularnog karcinoma. Pored toga, pokazao je značajnu efikasnost u produžavanju ukupnog preživljavanja pacijenata sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. ICT ne samo da direktno ubija tumore izazivanjem apoptoze i autofagije, već i reguliše imunološko mikrookruženje tumora i potiče antitumorski imuni odgovor. Međutim, specifični mehanizam kojim ICT reguliše TME, posebno kod urotelnog karcinoma, nije u potpunosti shvaćen.

Nedavno su istraživači s Odsjeka za urologiju, bolnice Huashan, Univerziteta Fudan objavili članak pod naslovom "Ikaritin inhibira napredovanje urotelnog karcinoma suzbijanjem PADI2 posredovane neutrofilne infiltracije i formiranja neutrofilnih ekstracelularnih zamki" u časopisu Acta Pharm Sin B. Studija je otkrila toicariinznačajno smanjio širenje i progresiju tumora dok inhibira infiltraciju neutrofila i sintezu NET, što ukazuje da ICT može biti novi inhibitor NET-a i novi tretman za urotelni karcinom.

Ponavljanje tumora i metastaze su glavni uzroci smrti kod urotelnog karcinoma. U mikrookruženju tumora, negativni regulatorni molekuli i višestruki podtipovi imunih ćelija potiskuju antitumorski imunitet. Inflamatorno mikrookruženje, povezano s neutrofilima i neutrofilnim ekstracelularnim zamkama (NET), potiče metastaziranje tumora. Međutim, trenutno ne postoje lijekovi koji specifično inhibiraju neutrofile i NET.

U ovoj studiji, istraživači su to prvi put pokazaliicariin, tretman prve linije za uznapredovali i neizlječivi hepatocelularni karcinom, može smanjiti NET uzrokovane suicidalnom NETozom i spriječiti infiltraciju neutrofila u mikrookruženje tumora. Mehanički, ICT se vezuje za i inhibira ekspresiju PADI2 u neutrofilima, čime se inhibira PADI2 posredovana histonska citrulinacija. Osim toga, ICT inhibira stvaranje ROS-a, inhibira MAPK signalni put i potiskuje NET-inducirane tumorske metastaze.

U isto vrijeme, ICT inhibira tumorsku PADI2 posredovanu histonsku citrulinaciju, čime inhibira transkripciju gena za regrutaciju neutrofila kao što su GM-CSF i IL-6. Zauzvrat, smanjenje ekspresije IL-6 formira regulatornu povratnu petlju kroz osu JAK2/STAT3/IL-6. Kroz retrospektivnu studiju kliničkih uzoraka, istraživači su otkrili korelaciju između neutrofila, NET-a, prognoze UCa i imunološkog bijega. IKT u kombinaciji sa inhibitorima imunološke kontrolne tačke može imati sinergistički učinak.

Ukratko, ova studija je to otkrilaicariinznačajno smanjilo širenje i progresiju tumora dok su inhibirali infiltraciju neutrofila i sintezu NET, a neutrofili i NET su igrali inhibitornu ulogu u tumorskom imunološkom mikrookruženju pacijenata sa urotelnim karcinomom. Osim toga, ICT u kombinaciji s anti-PD1 imunoterapijom ima sinergistički učinak, sugerirajući potencijalnu strategiju liječenja pacijenata s urotelnim karcinomom